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Nature Aging (2023) Citare questo articolo

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Sono urgentemente necessarie strategie economicamente vantaggiose per identificare la positività all'amiloide-β (Aβ) nei pazienti con deterioramento cognitivo con le recenti approvazioni di immunoterapie anti-Aβ per la malattia di Alzheimer (AD). I biomarcatori del sangue possono rilevare con precisione la patologia di AD, ma non è chiaro se la loro incorporazione in un flusso di lavoro diagnostico completo possa ridurre il numero di test di conferma sul liquido cerebrospinale (CSF) o di tomografia a emissione di positroni (PET) necessari classificando accuratamente i pazienti. Abbiamo valutato un flusso di lavoro in due fasi per determinare lo stato Aβ-PET in pazienti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) da due coorti indipendenti basate sulla memoria clinica (n = 348). Un modello basato sul sangue che comprende la proteina tau plasmatica 217 (p-tau217), l'età e lo stato APOE ε4 è stato sviluppato in BioFINDER-1 (area sotto la curva (AUC) = 89,3%) e convalidato in BioFINDER-2 (AUC = 94,3% ). Nella fase 1, il modello basato sul sangue è stato utilizzato per stratificare i pazienti in rischio basso, intermedio o alto di positività Aβ-PET. Nella fase 2, abbiamo ipotizzato il rinvio solo dei pazienti a rischio intermedio al test Aβ42/Aβ40 nel liquido cerebrospinale, mentre la fase 1 da sola ha determinato lo stato Aβ per i gruppi a basso e alto rischio. A seconda che nella fase 1 siano state utilizzate soglie indulgenti, moderate o rigorose, l’accuratezza complessiva del flusso di lavoro in due fasi per il rilevamento dello stato Aβ-PET è stata rispettivamente dell’88,2%, 90,5% e 92,0%, riducendo al contempo il numero di test necessari sul liquido cerebrospinale dell’85,9. %, 72,7% e 61,2%, rispettivamente. Nelle analisi secondarie, una versione adattata del modello BioFINDER-1 ha portato alla validazione riuscita del flusso di lavoro in due fasi con un diverso dosaggio immunologico p-tau217 nel plasma in pazienti con deterioramento cognitivo della coorte TRIAD (n = 84). In conclusione, l'utilizzo di un modello plasmatico basato su p-tau217 per la stratificazione del rischio dei pazienti con MCI può ridurre sostanzialmente la necessità di test di conferma classificando accuratamente i pazienti, offrendo una strategia economicamente vantaggiosa per rilevare l'AD in contesti clinici della memoria.

L'AD è la causa primaria di demenza ed è neuropatologicamente definita dall'accumulo di placche Aβ extracellulari e grovigli intracellulari di tau1,2,3 iperfosforilata. I biomarcatori di AD consolidati sono essenziali per la gestione dei pazienti e diventeranno sempre più importanti man mano che i trattamenti modificanti la malattia si avvicinano alla pratica clinica4. Nuove terapie anti-Aβ hanno mostrato risultati promettenti nell’eliminazione dell’Aβ dal cervello5,6,7, portando all’approvazione di aducanumab e lecanemab da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La conferma delle anomalie dei biomarcatori di AD sottostanti sarà fondamentale per determinare l'idoneità ai trattamenti modificanti la malattia nei pazienti con deterioramento cognitivo che visitano le cliniche della memoria8. Tuttavia, il costo elevato, l’invasività, la natura dispendiosa in termini di tempo e la disponibilità limitata dei biomarcatori del liquido cerebrospinale e della PET ne ostacolano l’uso diffuso per lo screening della positività dei biomarcatori dell’AD nelle cliniche della memoria.

I biomarcatori basati sul sangue promettono di aiutare a fornire una diagnosi di AD supportata da biomarcatori in modo minimamente invasivo e scalabile4. Le specie p-tau plasmatiche, tra cui p-tau181, p-tau217 e p-tau231, hanno mostrato prestazioni elevate nell'identificare l'AD9,10,11 sottostante. Il plasma p-tau217 (tau fosforilato in Thr217) mostra i cambiamenti di piega più elevati nei pazienti Aβ-positivi con deterioramento cognitivo, essendo quindi meno suscettibile alla variazione analitica10,12,13,14. Inoltre, il p-tau217 plasmatico è fortemente associato alle misurazioni della patologia dell'Aβ e i suoi livelli cambiano prima che le anomalie tau-PET siano rilevabili nella progressione dell'AD15,16,17, rendendolo un candidato fattibile da implementare come test di chimica clinica di routine per lo screening dell'Aβ positività nelle cliniche della memoria.

Tuttavia, l'implementazione di nuovi biomarcatori ematici di AD in un flusso di lavoro diagnostico completo per rilevare la positività all'Aβ ha ricevuto meno attenzione, e le linee guida dell'Associazione Alzheimer per l'uso appropriato dei biomarcatori ematici di AD hanno recentemente evidenziato la necessità di valutare oggettivamente tale strategia18. In effetti, anche i biomarcatori p-tau nel sangue con le migliori prestazioni presentano una sovrapposizione a livello di gruppo più elevata rispetto ai biomarcatori consolidati del liquido cerebrospinale e della PET19,20. Di conseguenza, gestire i risultati in modo più granulare potrebbe potenzialmente ridurre l’onere di sottoporre la maggior parte dei pazienti a test di conferma su liquido cerebrospinale o PET. In questo contesto, un approccio basato su modelli per interpretare i biomarcatori insieme alle informazioni clinicamente rilevanti, che è una strategia comune in diverse aree mediche21,22, potrebbe essere adatto anche per lo screening dell'AD23,24,25.